阿加曲班治疗急性缺血性卒中所中所国专家共识指南2021

病卒里是严重危害人类健康的传染病之一，有着更高肾癌、更高残疾率、更高死亡率和更高复发率的特点，现已成为必先居民（更是是农村人群）死亡的首要病征，其里急性诱病症卒里（acute ischemic stroke，AIS）约%70%。目前AIS的化疗原则上是在化疗时间段窗内进行静脉溶栓和（或）血管内化疗（endovascular therapy，EVT），并针对完全相同病征采取相应的化疗采取措施，以外抗骨髓聚集地、抗凝、降血压、降脂和康复化疗等，以减缓神经功能残疾和改善传染病预后。 目前针对AIS病症早期抗凝化疗的随机对照研究显示，多数抗凝药剂虽在一定程度上可降低病卒里复发率或减缓深静脉原发性的风险，但同时会增加肿大暴力事件的风险。在抗凝药剂里，那是曲班美联社的肿大暴力事件较少，且未见水溶性诱发性骨髓减缓（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的美联社。鉴于此，那是曲班已陆续在必先、日本、南韩等国家政府被批准采用AIS化疗。 那是曲班由日本科学家在1970年研发，是一种经静脉注射的如此一来凝血酶可抑制剂，有着起效快、功用时间段较短、肿大极端小、无免疫原性等优点。20世纪80二十世纪初在日本首次采用化疗外周动脉闭塞性传染病，后来被批准采用动脉原发性、AIS和抗凝血酶考虑到的血液透析患者的抗凝化疗。2000年，那是曲班被美国食品和药品海关总署（Food and Drug Administration，FDA）批准采用传染病和化疗HIT，以外需要接受经皮冠状动脉介入化疗者。2005年，那是曲班取得里华人民共和国国家政府药品监督海关总署批准采用化疗AIS，并且作为二类新药列入“十一五”国家政府更工程技术研究演进计划（863计划）。 尽管如此，目前对那是曲班在AIS临床化疗里的运用仍存在着歧异，且在临床实际里的采用潜能相对不足。为促进临床医师更加合理、规范地采用那是曲班，北京神经学学会分秘密组织近年来脑血管领域的研究专家参考近年来外抗凝化疗之外指南与研究专家一致，全面复习那是曲班之外文献，并相结合近年来该药的实际运用情况，编写那是曲班化疗AIS的里华人民共和国研究专家一致。化疗方案的提拔标准和确实水平根据表1此表的标准加以衡量和国际标准，由那是曲班化疗急性诱病症卒里里华人民共和国研究专家一致分组的撰写分组起草、表决和修订了国际标准建议和无标准基于一致的声明，直至达成一致。 1 那是曲班的功用机制和微生物学特性1.1 功用机制那是曲班是一种如此一来的凝血酶可抑制剂，对游离的或与血块相结合的凝血酶活性可让可抑制。该药不依赖于抗凝血酶且不被丝氨酸蛋白酶所降解，可更高度游离地与凝血酶完全种种系统相结合（可抑制指数Ki值约39 nm）并灭活其酶活性，进而可抑制由凝血酶催化剂或诱发的反应，以外胶原形成、凝血位点（Ⅴ位点、Ⅷ位点和ⅩⅢ 位点）酪氨酸、蛋白酶C的酪氨酸以及骨髓聚集地，从而体现其抗凝功用（所示1）。此外，那是曲班还有抗炎和抗病毒等抗凝以外的血清素。 1.2 微生物学特性 那是曲班是提炼的左旋内皮衍生物，分子质量527 Da，是一种低分子可抑制物。该药起效快，功用时间段较短，在有着情况下除去率的个体里达到参量血药浓度的时间段仅为1～3 h，且其浓度更高低呈药剂药剂诱发关系（输注电导率≥40µg·kg-1·min-1），药剂除去半衰期为39～51 min，低血糖后部分酪氨酸凝血酶时间段（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内均可恢复情况下，故临床上可通过APTT种系统对调控药剂的输注电导率]。那是曲班的代谢物不受预后冲击，而是由肝脏的CYP3A4/5氧化酶代谢物，代谢物物为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环，主要通过胆道种系统经粪排出，故在患者肝功能不全时应加强种系统对。2 那是曲班药剂捷径和药剂、痉挛及传染病 2.1 药剂捷径和药剂化疗病症<48 h的AIS时，那是曲班提拔的药剂药剂和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续静脉内泵入，以适当的液体（提拔生理盐水）稀释，连续药剂48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（提拔生理盐水），静脉滴注持续时间段≥3 h，连续5 d，总化疗时间段为7 d。2.2 痉挛那是曲班的痉挛主要是完全相同部位的肿大，其里肿大性脑梗死的发生率为1.2%，消化道肿大发生率为0.2%，脑肿大发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（以外荨麻疹、呼吸困难、血压降低等）。 2.3 痉挛的传染病 （1）AIS患者合并糖尿病、更高血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、预后不全时可运用那是曲班，合并严重的肝脏传染病或肝功能异常患者不建议运用，以防止增加肿大风险。 （2）那是曲班应谨慎与溶栓、抗凝、抗骨髓聚集地或降纤药剂联合运用，因与上述药剂合用可造成肿大风险增加，如必须运用时应注意减量，并进行严密的临床（肿大症状）和实验室种系统对（如APTT）。 （3）建议药剂最初2 h内种系统对APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低肿大风险。APTT种系统对应每日进行，药剂药剂调整时应随时进行。 3 那是曲班在急性诱病症卒里临床化疗里的运用3.1那是曲班单药化疗1997年日本进行的一项多里心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了1 1 9 例病症5 d内的大动脉粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）诱病症卒里患者，那是曲班分组给予静脉输注那是曲班60 mg/d，持续48 h，然后静脉输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照分组则静脉输注山梨醇。研究结果显示，与安慰剂对照分组相比，那是曲班分组28 d时的整体病况改善（日本昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚分组分析显示病症48 h内接受那是曲班化疗者的整体病况改善率更高于病症48 h后接受化疗者（66.7% vs 41.4%）；肿大不良暴力事件在化疗分组和安慰剂对照分组里的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究首次证实了那是曲班化疗LAA所致AIS的和安全性。随后南韩、里华人民共和国的回顾性观察研究也得出了类似结果。近期一项日本全国的回顾性观察研究美联社，经极端性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将病症1 d内的动脉粥样硬化性AIS患者分为那是曲班化疗分组（2289例）和对照分组（2289例），并进行了分析，结果发现那是曲班分组与对照分组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），肿大并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示那是曲班尽管采用安全，但对动脉粥样硬化性AIS的早期预后并无额外获益。 一项日本标准病卒里登记研究回顾性评价了那是曲班化疗心源性病卒里的有效性和安全性，研究共纳入2529例患者，分别采用那是曲班、水溶性和无抗凝化疗。结果显示，与无抗凝化疗分组相比，那是曲班分组有降低里型病卒里（NIHSS 11～22分）患者的临床严重程度和死亡率的趋势，提示那是曲班对里型心源性病卒里可能有效。 另外，还有一些研究也证明了那是曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性病卒里患者，样本量较小，且不是标准的随机对照研究，故确实质量不更高。 迄今为止，那是曲班在腔隙性病卒里（小动脉闭塞性）方面的研究不多，一项针对非心源性病卒里的回顾性研究的亚分组分析结果提示，那是曲班可在一定程度上促进腔隙性病卒里患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性病卒里患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究样本量小、观察时间段较短，其结论有待更更高质量的研究进一步验证。 鉴于诱病症卒里是HIT的常见神经种系统并发症之一，有研究者对两项那是曲班化疗HIT所致AIS的前瞻性研究进行了事后分析（960例），将纳入患者分为那是曲班化疗分组（767例）和对照分组（193例），其里化疗分组接受静脉输注那是曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照分组相比，那是曲班化疗分组新发诱病症卒里的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和病卒里之外死亡率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降低，且在化疗期间未发生肿大暴力事件。目前尚考虑到那是曲班化疗其他原因或不明原因所致诱病症卒里的研究数据[29]。 提拔意见： ①对于动脉粥样硬化性急性诱病症卒里患者，建议在其病症48 h内启动那是曲班化疗（强提拔，里等质量确实）。 ②对于水溶性诱发性骨髓减缓症所致急性诱病症卒里，建议可选择那是曲班作为抗凝化疗药剂（非水溶性类）之一（强提拔，里等质量确实）。 ③对于轻-里型心源性急性诱病症卒里患者，可考虑给予那是曲班化疗[弱（限定条件）提拔，低质量确实]。 ④对于小动脉闭塞性急性诱病症卒里患者，可视情形（如为了改善长期预后）采用那是曲班化疗[弱（限定条件）提拔，低质量确实]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性诱病症卒里患者，不建议常规采用那是曲班化疗（无标准基于一致的声明）。3.2 那是曲班联合药剂3.2.1 抗骨髓药剂 一项近年来单里心回顾性研究比较了那是曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的早期结局，其里单用阿司匹林分组10 51例，那是曲班+阿司匹林联合化疗分组434例。单用阿司匹林分组的化疗方案为阿司匹林300 mg/d，联合化疗分组的方案为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①那是曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总化疗时间段≤4周，或②持续那是曲班20 mg/d，化疗时间段≤4周。研究结果显示，单用阿司匹林分组和联合化疗分组均未观察到症状性脑肿大；两分组患者出院时NIHSS评分均较本分组化疗前显著降低；两分组间出院时的NIHSS评分变化（较化疗前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型病卒里（NIHSS≤4分）亚分组里，那是曲班分组出院时的NIHSS评分较本分组化疗前更更高（P =0.002），而阿司匹林分组NIHSS评分则较化疗前明显下降（P <0.0 01）。在里型病卒里（NIHS S 5～15分）亚分组里，两分组患者出院时NIHSS评分均较化疗前均显著降低（均P <0.001），两分组间出院时的NIHS S评分变化（较化疗前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，那是曲班与阿司匹林联合化疗里型AIS有效且安全，且与更高药剂阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来近年来另一项回顾性研究（502例）则美联社了那是曲班与双重抗骨髓化疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环诱病症卒里患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其里那是曲班的方案为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT方案为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究结果显示，与单用DAPT化疗分组（467例）比较，那是曲班联合DAPT分组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内肿大，表明那是曲班与DAPT较短期联合运用对急性轻型后循环诱病症卒里安全且有效。与之类似，日本的一项回顾性研究也美联社了那是曲班与DAPT联合运用化疗急性（病症≤48 h）穿支动脉梗死的。在该研究里，患者被分为那是曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）分组和那是曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两分组，那是曲班的用法为60 mg/d连续采用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d化疗；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d化疗，以上三种药剂总疗程均为7 d。结果显示AAC分组病卒里进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升更高≥2分）发生率显著低于AA分组。另一项日本的研究则回顾分析了那是曲班联合抗骨髓药剂化疗AIS和TIA的安全性，所有入分组患者（341例）均接受那是曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入分组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始药剂为75 mg/d），66%的入分组者在那是曲班化疗后开始连续静脉注射水溶性[里位时间段5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种抗骨髓药剂的里位持续时间段为12 d（2～30 d）。结果显示，入分组患者里重度、里度和轻度颅外肿大分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内肿大发生，研究再次证实了那是曲班与抗骨髓药剂联合运用的安全性。 提拔意见： ①对于里型诱病症卒里（NIHSS 5～15分）且低肿大风险的患者，建议给予那是曲班联合阿司匹林化疗[弱（限定条件）提拔，里等质量确实]。 ②对于急性穿支动脉梗死或后循环梗死患者，建议可谨慎选用那是曲班联合双重抗骨髓化疗（阿司匹林联合氯吡格雷）进行化疗，但须注意肿大风险[弱（限定条件）提拔，低质量确实]。 3.2.2 静脉溶栓和血管内化疗 为了探究那是曲班与rt-PA联合运用的安全性和有效性，欧美国家政府开展了一系列那是曲班联合r t-PA化疗急性病卒里（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多里心研究。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究，旨在分析那是曲班联合静脉注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任血管为大脑里动脉M1或M2段、颈内动脉终末端、大脑后动脉P1或P2段近端、椎动脉远端或基底动脉，NIHSS里位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后静脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在病症2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究里4例患者发生脑肿大（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其里3例为症状性肿大（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在病症7 d内死亡；在2 h种系统对期内，TCD检查显示29例（61%）患者血管再通，其里19例（40%）为完全再通，10例（21%）为部分再通。该研究结果表明，对颅内动脉近端血管闭塞所致里型AIS，那是曲班联合静脉rt-PA溶栓化疗安全，且可能较单纯静脉溶栓化疗血管再通率更更高。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究，旨在检验那是曲班联合静脉rt-PA溶栓化疗AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA分组（29例）、rt-PA+低药剂那是曲班分组（30例）和rt-PA+更高药剂那是曲班分组（31例）。低药剂那是曲班化疗方案为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；更高药剂那是曲班化疗方案为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照分组、低药剂分组和更高药剂分组的症状性脑肿大发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低药剂、更高药剂、低药剂+更高药剂那是曲班分组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三分组那是曲班辅助化疗优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究结果表明那是曲班与rt-PA联合运用安全，并提示rt-PA与那是曲班联合药剂较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项临床Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-动脉化疗（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究里，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS患者进行了标准药剂rt-PA静脉溶栓，且在病症6 h内桥接EVT，静脉溶栓期间 那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究结果显示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其里7例为完全再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内肿大、全身肿大或EVT并发症；病症90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者死亡。该研究结果提示，对于接受rt-PA静脉溶栓和EVT的AIS患者，静脉溶栓期间联合那是曲班可行，血管再通率较更高且较安全。 在南韩一项研究里，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患者，其里182例接受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+那是曲班化疗，化疗方案为在MT后迅速给予那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接受MT化疗。结果显示，与MT分组相比，MT+那是曲班分组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著降低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两分组之间的并发症（如脑肿大）发生率则无显著差异，表明MT术后运用那是曲班可防止靶动脉再闭塞，且不增加肿大风险。 提拔意见： ①对于需要静脉溶栓的急性诱病症卒里患者，应视其病情严重程度和肿大风险等情况，在充分权衡化疗所带来的获益和风险后，于rt-PA注射1 h内给予那是曲班化疗，首先静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）提拔，里等质量确实]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性诱病症卒里患者，在接受机械取栓或桥接化疗（静脉溶栓+机械取栓）时，建议视同①情况，在充分权衡化疗所带来的获益和风险后，于取栓后或静脉溶栓后给予那是曲班化疗，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）提拔，低质量确实]。